がん疼痛治療における医療用麻薬の使用について

• できるだけ経口投与とする。
• 時刻を決めて規則正しく投与する。
• 効力の順に鎮痛薬を選ぶ。
• 個々の患者の痛みが消失する量を求めながら用いる。
• これらの４原則を守ったうえで、細かな点にも注意する。

1. 第１段階では、非オピオイド鎮痛薬であるNSAIDsかアセトアミノフェンのいずれかが用いられる。
2. 第２段階では、軽度から中等度の強さの痛みに用いられる弱オピオイド鎮痛薬の投与を行う。非オピオイド鎮痛薬の併用は鎮痛効果の増強が期待できる。弱オピオイドとして、コデインとトラマールが使用されるが、徐放製剤がなく，コデインは１日に４～６回（１回量20～60mg）、トラマドールは１日に４回の定時投与を行い（1 回量25～75mg），レスキューとしては１回量を疼痛時に投与することで、タイトレーションを行う。鎮痛効果の増強として考えると、弱オピオイド間のオピオイドローテーションを考えるより、強オピオイドへのローテーションを検討すべきである。
3. 第３段階では、中等度から高度の強さの痛みに用いられる強オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル）の投与を行う。第１段階や第２段階で十分な効果が得られない場合が対象である。非オピオイド鎮痛薬の併用は鎮痛効果の増強が期待できる。レスキューとしてのオピオイド速放製剤が効きにくい痛みは、神経障害性疼痛である可能性を考え、鎮痛補助薬の適応を検討する必要がある。
4. 神経損傷などによる痛みのうち、非ステロイド性消炎鎮痛薬やオピオイド鎮痛薬に反応しない疼痛に対しては三環系抗うつ薬、抗けいれん薬などが有効な場合がある。作用機序として、抗うつ薬は下行性抑制系の関与、抗痙攣薬、抗不整脈薬はNaチャネルをブロック、GABA受容体関連薬はカルシウムチャネル（α2δ）をブロックすることが知られており、NMDA受容体拮抗薬は神経障害性の痛みの発生に関与する受容体をブロックすることにより、神経障害性の痛みを和らげる可能性が示唆されている。また、難治性の痛みに対しては、多剤を併用することが多いが、併用する際に注意する点は、作用機序が同じものをできるだけ併用しないことである。
5. 神経圧迫などによる疼痛に対しては、コルチコステロイドとオピオイド鎮痛薬の併用が有効な場合がある。

オピオイド鎮痛剤の開始時期

　オピオイド鎮痛薬を開始する時期は、痛みの軽減にオピオイド鎮痛薬が必要な時期であって、がんの進行度や生命予後で決めるものではなく、早期からオピオイド鎮痛薬を開始することが麻薬中毒の原因になることはない。また、オピオイド鎮痛薬は、がん治療や神経ブロック、放射線治療などで疼痛が軽減した場合には、減量や中止も可能である。

オピオイド鎮痛剤の必要量と個体差

オピオイド鎮痛薬の投与量は、腫瘍の大きさや転移部位、あるいは病期などによって決めることはできないため、十分な鎮痛に必要な投与量は症例ごとの差が大きいため、個々の患者の鎮痛効果を見ながら増量を行う。

　軽度の痛みであれば、第一段階として非オピオイド鎮痛薬を選択する。
　非オピオイド鎮痛薬で鎮痛効果が十分でない場合にはオピオイド鎮痛薬を使用する。非オピオイド鎮痛薬とオピオイド鎮痛薬の併用により、相加的な効果以上の鎮痛効果が得られることがあるため、非オピオイド鎮痛薬とオピオイド鎮痛薬を継続的に併用する場合がある。
　 十分な鎮痛が得られているがん疼痛患者では、同じ量の鎮痛薬で数週間から数ヶ月以上にわたり鎮痛効果が持続されることがある。オピオイド鎮痛薬は鎮痛がいつも維持されるように定期的な投与を行い、間欠的な痛みや一時的に現れる強い痛みにはレスキュー・ドーズ（臨時追加）を併用する。

　NSAIDやアセトアミノフェンには、有効限界（一定以上の量を超えるとそれ以上の鎮痛効果は得られなくなる）があることを留意しておく。
　NSAIDは、消化性潰瘍の既往や症状がある場合や腎機能障害が見られる場合には、アセトアミノフェンの選択を考慮する。
　アセトアミノフェンは抗炎症作用はないが、がんの痛みの治療薬として有用な場合がある。通常、１回500〜1,000mgを使用し、１日の最大投与量は４gを目安にする。※ 通常、1回1,000mgを超えての投与によっては、鎮痛効果の増強は得られない。また、重篤な肝障害が起こる可能性があることに留意する。
効果が十分に得られない場合、速やかにオピオイド鎮痛薬の追加を考慮する。

コデイン

• μ受容体アゴニストで、局所麻酔、鎮咳、および止瀉薬の作用を持つオピオイドである。
• コデインはプロドラッグであり、肝臓で代謝され、一部がモルヒネに変換されて鎮痛効果を発揮する。
• 麻薬に指定されているが、習慣性、耽溺性はモルヒネより弱い。

トラマドール（トラマール）

• トラマドールは、弱いオピオイド鎮痛薬としての作用と中枢神経におけるセロトニン及びノルアドレナリンの再取り込みを抑制することによる鎮痛作用を併せ持っている。
• SSRI等との併用は、セロトニン症候群を引き起こす可能性に注意する。
• 高用量では痙攣発作の副作用があるため、痙攣発作の既往がある場合や高用量を投与する場合には注意する。
• 他のオピオイド鎮痛薬と同様に便秘、眠気、悪心等の副作用が発現する。

モルヒネ（MSコンチン、オプソ、カディアン、アンペック、パシーフ、ピーガード）

• モルヒネは速効性で半減期が短い。塩酸モルヒネ水溶液は、吸収や血中濃度の上昇が速く速効性であり、徐放錠は、吸収や血中濃度の上昇が緩やかである。
• モルヒネは主に肝臓で代謝され、モルヒネ-6-グルクロニド（M6G）およびモルヒネ-3-グルクロニド（M3G）に変換される。M6Gは、オピオイド受容体に対する力価はモルヒネの100倍強いが、BBBの通過性は1/50であるため、最終的には脳内での作用は2倍程度となる。腎機能障害患者ではM6Gが蓄積して鎮静や呼吸抑制などの副作用が生じやすくなることに注意する。M3Gはオピオイドに結合せず、鎮痛作用を持たない。M6Gの副作用は、傾眠、悪心、嘔吐、昏睡、呼吸抑制で、M3Gの副作用は、興奮、ミオクローヌス、知覚過敏、せん妄などである。
• 経口剤で副作用が発現した場合、注射剤へ切り替えることで副作用を軽減できることがある。
• 坐剤はレスキュー・ドーズとして用いることもできる。

オキシコドン（オキシコンチン、オキノーム、オキファスト）

• オキシコドンは主に肝臓で代謝される。
• オキシコドンのoral bioavailabilityは、モルヒネの約30%に対して60〜87%であるため、鎮痛効力はモルヒネの1.5〜2倍である。（経口投与されたオキシコドンは、初回通過時にグルクロン酸抱合を受けにくいため、バイオアベイラビリティーが高い。）
• オキシコドンの代謝物の影響は無視できるため、モルヒネに比べて腎機能障害を持つ患者には使いやすいとされている。
• オキシコドン徐法錠は、モルヒネ徐法錠よりも血中濃度の上昇が早いので、効果発現が速く、タイトレーションが容易である。

フェンタニル（デュロテップMTパッチ、フェントステープ、ワンデュロパッチ、イーフェンバッカル、アブストラル舌下錠）

• フェンタニルは鎮痛作用はモルヒネの80倍と鎮痛効力が大きいが、内服すると腸管から吸収された直後の肝臓通過ですべてが分解されて鎮痛効力を失うため、内服しても作用しない。モルヒネと異なり、皮膚から吸収されやすいという特徴を持っている（フェンタニルは経皮的に吸収できる唯一のオピオイド）。
• バッカル錠と舌下錠は口腔粘膜から吸収される。
• モルヒネと比較して、吐き気と眠気が少ない。眠気は投与量の増量によって起こる可能性があるが、48〜72時間以内に減少する。
• フェンタニルは、便秘を引き起こすとされるμ2よりもμ1オピオイド受容体への選択性が高いため、低用量では便秘を起こしにくい。
• 貼付剤は貼付部位を加温すると血中薬物濃度が急激に上昇することに注意する。貼付剤は、1日製剤と3日製剤がある。3日製剤では、貼付3日目に血中薬物濃度が低下して痛みを生じる場合がある。（3日間鎮痛が維持できない時は、増量を行うか１日製剤を考慮する。）
• 貼付剤の使用中のレスキュー・ドーズには、通常、モルヒネまたはオキシコドンの速放製剤を使用する。
• 貼付剤は皮膚や肝機能等の状態により血中薬物濃度が大きく異なることがあり、鎮痛が困難な場合は他剤に切り替えることを考慮する。
• 貼付剤から注射剤へ変更する時は、変更後、痛みの程度や副作用に十分注意する。

　痛みのパターンには持続痛と突出痛があり、がんの痛みはこの両者が混在するものが多い。痛みの治療は、持続痛を十分コントロール した後に、突出痛の残存があれば対処する。

持続痛の治療

• 定時鎮痛薬として徐放性製剤を開始する。徐放性製剤の鎮痛効果が不十分な場合に備えて速放性製剤をレスキュー・ドーズとして準備する。レスキューには、定時に用いている徐放性製剤と同じ成分のものを用いる。（フェンタニル貼付剤の場合は速放性のモルヒネまたはオキシコドン製剤を用いる。）
• レスキュー1回量は徐放性製剤1日量（内服量に換算）の1/6を目安に設定する。
• 内服速放性製剤は投与後30分〜１時間後に効果が最大となるので、内服1時間後には効果を確認する。
• 持続痛がなく、突出痛が１日２〜３回以下となるまで徐放性製剤を増量する。

突出痛の治療

• 突出痛が頻繁にある場合は徐放性製剤投与量の妥当性を再評価する。
• 持続痛治療に用いたレスキューを使用するが、効果が十分でなく、副作用がなければ１回量を増量する。

オキノーム散レスキュードーズ（早見表）

• オキノーム散の１日使用回数の制限はないが、追加使用する場合はオキノーム散又はオキシコンチン錠の投与から１時間以上の間隔を空ける。
• レスキュードーズが１日２回以上必要であったときは、次の日からオキシコンチン錠の増量を考慮する。
• オキシコンチン錠の増量方法には、レスキュードーズで使用したオキノーム散の全量をオキシコンチン錠に加えていく方法、オキシコンチン錠を段階的に増量していく方法等がある。

オプソレスキュードーズ（早見表）

オピオイドローテーションは、通常、モルヒネ、オキシコドンおよびフェンタニルの間で行われる。ペンタゾシンやブプレノルフィンからモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルへの変更は、通常、可能であるが、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルからペンタゾシンや ブプレノルフィンへの変更は、通常、行わない。（鎮痛作用が拮抗される可能性が高い。）

• 痛みのない状況でオピオイドローテーションを行う場合の開始量は、換算等された用量よりも少ない用量（20〜30%減）を考慮する。
• 痛みがある状況でオピオイドローテーションを行う場合の開始量は、換算等された用量よりも多い用量を考慮する。
• 腎機能障害のあるまたはその可能性が疑われる患者に対してモルヒネ製剤に変更する場合は、副作用（傾眠や精神症状、呼吸抑制など）が生じる可能性が高いことに留意する。
• オピオイド鎮痛薬が複数あるいは大量に投与されている状況でのオピオイドローテーションでは、すべてを一度に変更せず段階的に変更することも考慮する。

オピオイドローテーションが必要とされるケース

(1) 副作用が強く継続や増量が困難な場合
　例えば高度腎機能障害患者さんでは、モルヒネの副作用が強く現れやすくなるため、モルヒネからオキシコドンやフェンタニルへの変更が有効な場合がある。
(2) 鎮痛効果が不十分な場合
　同じオピオイドを投与し続けると、耐性が生じて鎮痛効果が減弱し、増量しても鎮痛効果が得られないことがある。オピオイド間では交叉耐性が不完全なため、オピオイドローテーションにより良好な鎮痛効果が得られる場合がある。
(3) 投与経路の変更が必要な場合
　イレウスなどのためにオピオイドの経口摂取が困難になった場合、投与経路の異なる注射剤または貼付剤などに切り換える必要がある。

悪心・嘔吐

• 通常はオピオイド投与初期、あるいは増量時に起こることが多く、数日以内に耐性を生じ、症状が治まってくることも多い。
• 振り向いたり、起きあがるなど頭が動いたことによる悪心 やめまいを伴う悪心の場合には抗ヒスタミン薬の投与を考慮する。

便秘

• オピオイド鎮痛薬の投与開始時には予防的な便秘への対策に留意する。
• モルヒネやオキシコドンの投与時は緩下剤の継続的な併用を考慮する。

眠気

• 眠気はオピオイドの投与初期または増量時（投与当日から３日以内）にみられ、１〜２週間以内に耐性をもつことが多く、個人差がある。
• 痛みがなく眠気が極めて強い場合は、オピオイド鎮痛薬の過量投与の可能性を疑い減量を考慮する。
• モルヒネやオキシコドンで眠気が強いと考えられる場合にはフェンタニルへのオピオイドローテーションを考慮する。
• オピオイド鎮痛薬以外の原因の可能性（高カルシウム、低ナトリウム、貧血、感染症、脳転移など）に注意する。

● オピオイド服用中の眠気の原因

1. 痛み軽減により睡眠不足が解消されたことによる眠気
2. 投与初期あるいは増量時に発現する眠気
3. 過量投与

呼吸抑制

• 傾眠がみられる場合は、呼吸抑制の初期症状と考え、オピオイド鎮痛薬の投与量の減量などを考慮する。
• 重篤な呼吸抑制の場合は気道を確保したうえ、必要に応じオピオイド拮抗薬（ナロキソン）の投与を考慮する。ナロキソンは、通常、１回1/10アンプル程度（0.02mg）を目安として投与する。（呼吸抑制消失の持続時間に注意が必要であり、呼吸数をみながら反復投与を行う。疼痛が出現するまで投与する必要はない。）

せん妄

• 治療薬としてハロペリドールなどがあるが、オピオイド鎮 痛薬の投与開始に伴って生じたと考えられる場合などは、当該オピオイド鎮痛薬の減量・中止あるいはオピオイドロー テーションを考慮する。
• オピオイド鎮痛薬以外の原因の可能性（高カルシウム、低ナトリウム、貧血、感染症、脳転移など）に注意する。

排尿困難・尿閉

• 通常、オピオイド鎮痛薬の投与中止を必要とすることはないが、排尿障害は重篤な場合、尿閉に至ることがあることに留意する。